balita

Ang Cachexia ay isang sistematikong sakit na nailalarawan sa pagbaba ng timbang, pagkasayang ng kalamnan at adipose tissue, at sistematikong pamamaga. Ang cachexia ay isa sa mga pangunahing komplikasyon at sanhi ng pagkamatay ng mga pasyente ng cancer. Tinataya na ang saklaw ng cachexia sa mga pasyente ng kanser ay maaaring umabot sa 25% hanggang 70%, at humigit-kumulang 9 milyong tao sa buong mundo ang dumaranas ng cachexia bawat taon, 80% sa kanila ay inaasahang mamamatay sa loob ng isang taon ng diagnosis. Bilang karagdagan, ang cachexia ay makabuluhang nakakaapekto sa kalidad ng buhay ng pasyente (QOL) at nagpapalala sa toxicity na nauugnay sa paggamot.

Ang epektibong interbensyon ng cachexia ay may malaking kahalagahan para sa pagpapabuti ng kalidad ng buhay at pagbabala ng mga pasyente ng kanser. Gayunpaman, sa kabila ng ilang pag-unlad sa pag-aaral ng mga mekanismo ng pathophysiological ng cachexia, maraming mga gamot na binuo batay sa mga posibleng mekanismo ay bahagyang epektibo o hindi epektibo. Sa kasalukuyan ay walang epektibong paggamot na inaprubahan ng US Food and Drug Administration (FDA).

Ang cachexia (wasting syndrome) ay napaka-pangkaraniwan sa mga pasyente na may maraming uri ng kanser, kadalasang nagreresulta sa pagbaba ng timbang, pag-aaksaya ng kalamnan, pagbaba ng kalidad ng buhay, kapansanan sa paggana, at pinaikling kaligtasan. Ayon sa mga pamantayang napagkasunduan sa buong mundo, ang multifactorial syndrome na ito ay tinukoy bilang isang body mass index (BMI, timbang [kg] na hinati sa taas [m] squared) na mas mababa sa 20 o, sa mga pasyenteng may sarcopenia, pagbaba ng timbang ng higit sa 5% sa anim na buwan, o pagbaba ng timbang na higit sa 2%. Sa kasalukuyan, walang gamot na naaprubahan sa United States at Europe partikular para sa paggamot ng cancer cachexia, na nagreresulta sa limitadong mga opsyon sa paggamot.
Ang mga kamakailang alituntunin na nagrerekomenda ng mababang dosis ng olanzapine upang mapabuti ang gana at timbang sa mga pasyente na may advanced na kanser ay higit sa lahat ay nakabatay sa mga resulta ng isang solong sentrong pag-aaral. Bilang karagdagan dito, ang panandaliang paggamit ng progesterone analogues o glucocorticoids ay maaaring magbigay ng limitadong benepisyo, ngunit may panganib ng masamang epekto (tulad ng paggamit ng progesterone na nauugnay sa mga kaganapang thromboembolic). Ang mga klinikal na pagsubok ng iba pang mga gamot ay nabigo na magpakita ng sapat na bisa upang manalo ng pag-apruba ng regulasyon. Bagama't ang anamorine (isang oral na bersyon ng growth hormone na naglalabas ng peptides) ay naaprubahan sa Japan para sa paggamot ng cancer cachexia, ang gamot ay tumaas lamang ang komposisyon ng katawan sa isang tiyak na lawak, hindi nagpabuti ng lakas ng pagkakahawak, at sa huli ay hindi naaprubahan ng US Food and Drug Administration (FDA). Mayroong agarang pangangailangan para sa ligtas, epektibo at naka-target na mga paggamot para sa cachexia ng kanser.
Ang Growth differentiation factor 15 (GDF-15) ay isang stress-induced cytokine na nagbubuklod sa glia-derived neurotrophic factor family receptor alpha-like protein (GFRAL) sa posterior brain. Ang GDF-15-GFRAL na landas ay nakilala bilang isang pangunahing regulator ng anorexia at regulasyon ng timbang, at gumaganap ng isang papel sa pathogenesis ng cachexia. Sa mga modelo ng hayop, ang GDF-15 ay maaaring magdulot ng cachexia, at ang pagsugpo sa GDF-15 ay maaaring magpakalma sa sintomas na ito. Bilang karagdagan, ang mga mataas na antas ng GDF-15 sa mga pasyente ng cancer ay nauugnay sa pagbaba ng timbang ng katawan at skeletal muscle mass, pagbaba ng lakas, at pinaikling kaligtasan, na binibigyang-diin ang halaga ng GDF-15 bilang isang potensyal na therapeutic target.
Ang ponsegromab (PF-06946860) ay isang mataas na pumipili na humanized monoclonal antibody na may kakayahang magbubuklod sa nagpapalipat-lipat na GDF-15, sa gayon ay pinipigilan ang pakikipag-ugnayan nito sa GFRAL receptor. Sa isang maliit na open-label na phase 1b na pagsubok, 10 mga pasyente na may cancer cachexia at nakataas na nagpapalipat-lipat na mga antas ng GDF-15 ay ginagamot ng ponsegromab at nagpakita ng mga pagpapabuti sa timbang, gana, at pisikal na aktibidad, habang ang mga antas ng serum na GDF-15 ay napigilan at ang mga masamang kaganapan ay mababa. Batay dito, nagsagawa kami ng Phase 2 na klinikal na pagsubok upang suriin ang kaligtasan at pagiging epektibo ng ponsegromab sa mga pasyente na may cancer cachexia na may mataas na nagpapalipat-lipat na antas ng GDF-15, kumpara sa placebo, upang subukan ang hypothesis na ang GDF-15 ay ang pangunahing pathogenesis ng sakit.
Kasama sa pag-aaral ang mga pasyenteng nasa hustong gulang na may cachexia na nauugnay sa cancer (non-small cell lung cancer, pancreatic cancer, o colorectal cancer) na may serum GDF-15 level na hindi bababa sa 1500 pg/ml, isang Eastern Tumor Consortium (ECOG) fitness status score na ≤3, at isang life expectancy na hindi bababa sa 4 na buwan.
Ang mga naka-enroll na pasyente ay random na itinalaga upang makatanggap ng 3 dosis ng ponsegromab 100 mg, 200 mg, o 400 mg, o placebo, subcutaneously tuwing 4 na linggo sa isang ratio na 1:1:1. Ang pangunahing endpoint ay pagbabago sa timbang ng katawan na may kaugnayan sa baseline sa 12 linggo. Ang pangunahing pangalawang endpoint ay ang pagbabago mula sa baseline sa anorexia cachexia Sub-Scale (FAACT-ACS) na marka, isang pagtatasa ng therapeutic function para sa anorexia cachexia. Kasama sa iba pang mga pangalawang endpoint ang mga marka ng talaarawan ng sintomas ng cachexia na nauugnay sa cancer, mga pagbabago sa baseline sa pisikal na aktibidad at mga endpoint ng lakad na sinusukat gamit ang mga naisusuot na digital health device. Ang minimum na oras ng pagsusuot ay tinukoy nang maaga. Kasama sa pagtatasa ng kaligtasan ang bilang ng mga salungat na kaganapan sa panahon ng paggamot, mga resulta ng pagsusuri sa laboratoryo, mahahalagang palatandaan, at electrocardiograms. Kasama sa mga explorer na endpoint ang mga pagbabago sa baseline sa lumbar skeletal muscle index (skeletal muscle area na hinati sa height squared) na nauugnay sa systemic skeletal muscle.

Sa kabuuan, 187 mga pasyente ang random na itinalaga upang makatanggap ng ponsegromab 100 mg(46 na pasyente), 200 mg(46 na pasyente), 400 mg(50 pasyente), o placebo (45 na pasyente). Pitumpu't apat (40 porsiyento) ang may hindi maliit na selulang kanser sa baga, 59 (32 porsiyento) ang may pancreatic cancer, at 54 (29 porsiyento) ang may colorectal cancer.
Ang mga pagkakaiba sa pagitan ng 100 mg, 200 mg, at 400 mg na grupo at placebo ay 1.22 kg, 1.92 kg, at 2.81 kg, ayon sa pagkakabanggit

Ipinapakita ng figure ang pangunahing endpoint (pagbabago sa timbang ng katawan mula sa baseline hanggang 12 linggo) para sa mga pasyenteng may cancer cachexia sa mga pangkat ng ponsegromab at placebo. Pagkatapos mag-adjust para sa nakikipagkumpitensyang panganib ng kamatayan at iba pang kasabay na mga kaganapan, tulad ng pagkagambala sa paggamot, ang pangunahing endpoint ay nasuri ng isang stratified na modelo ng Emax gamit ang linggo 12 na mga resulta mula sa isang Bayesian joint longitudinal analysis (kaliwa). Ang mga pangunahing endpoint ay nasuri din sa isang katulad na paraan, gamit ang tinantyang mga target para sa aktwal na paggamot, kung saan ang mga obserbasyon pagkatapos ng lahat ng kasabay na mga kaganapan ay pinutol (kanang figure). Mga agwat ng kumpiyansa (ipinahiwatig sa artikulo

Ang epekto ng 400 mg ponsegromab sa timbang ng katawan ay pare-pareho sa mga pangunahing preset na subgroup, kabilang ang uri ng cancer, serum GDF-15 level quartile, pagkakalantad sa chemotherapy na batay sa platinum, BMI, at baseline systemic na pamamaga. Ang pagbabago ng timbang ay pare-pareho sa pagsugpo sa GDF-15 sa 12 linggo.

Ang pagpili ng mga pangunahing subgroup ay batay sa isang post-hoc Bayesian joint longitudinal analysis, na isinagawa pagkatapos ng pagsasaayos para sa mapagkumpitensyang panganib ng kamatayan batay sa tinantyang target ng diskarte sa paggamot. Ang mga agwat ng kumpiyansa ay hindi dapat gamitin bilang isang kapalit para sa pagsusuri ng hypothesis nang walang maraming pagsasaayos. Ang BMI ay kumakatawan sa body mass index, ang CRP ay kumakatawan sa C-reactive na protina, at ang GDF-15 ay kumakatawan sa growth differentiation factor 15.
Sa baseline, ang isang mas mataas na proporsyon ng mga pasyente sa ponsegromab 200 mg na grupo ay nag-ulat ng walang pagbaba sa gana; Kung ikukumpara sa placebo, ang mga pasyente sa ponsegromab 100 mg at 400 mg na grupo ay nag-ulat ng pagpapabuti sa gana mula sa baseline sa 12 linggo, na may pagtaas sa mga marka ng FAACT-ACS na 4.12 at 4.5077, ayon sa pagkakabanggit. Walang makabuluhang pagkakaiba sa mga marka ng FAACT-ACS sa pagitan ng 200 mg na grupo at ng placebo group.
Dahil sa paunang tinukoy na mga kinakailangan sa oras ng pagsusuot at mga isyu sa device, 59 at 68 na pasyente, ayon sa pagkakabanggit, ay nagbigay ng data sa mga pagbabago sa pisikal na aktibidad at mga endpoint ng lakad na nauugnay sa baseline. Sa mga pasyenteng ito, kumpara sa grupo ng placebo, ang mga pasyente sa 400 mg na grupo ay nagkaroon ng pagtaas sa pangkalahatang aktibidad sa 12 linggo, na may pagtaas ng 72 minuto ng hindi laging nakaupo na pisikal na aktibidad bawat araw. Bilang karagdagan, ang 400 mg na grupo ay nagkaroon din ng pagtaas sa index ng kalamnan ng lumbar skeletal sa linggo 12.
Ang saklaw ng mga salungat na kaganapan ay 70% sa pangkat ng ponsegromab, kumpara sa 80% sa pangkat ng placebo, at naganap sa 90% ng mga pasyente na tumatanggap ng systemic anticancer therapy nang sabay-sabay. Ang saklaw ng pagduduwal at pagsusuka ay mas mababa sa pangkat ng ponsegromab.