balita

Ang non-small cell lung cancer (NSCLC) ay bumubuo ng humigit-kumulang 80%-85% ng kabuuang bilang ng mga kanser sa baga, at ang surgical resection ay ang pinakamabisang paraan para sa radikal na paggamot ng maagang NSCLC. Gayunpaman, sa pamamagitan lamang ng 15% na pagbawas sa pag-ulit at 5% na pagpapabuti sa 5-taong kaligtasan pagkatapos ng perioperative chemotherapy, mayroong isang malaking hindi natutugunan na klinikal na pangangailangan.

Ang perioperative immunotherapy para sa NSCLC ay isang bagong research hotspot sa mga nakalipas na taon, at ang mga resulta ng isang bilang ng phase 3 na randomized na kinokontrol na mga pagsubok ay nagtatag ng mahalagang posisyon ng perioperative immunotherapy.

Ang immunotherapy para sa mga pasyente na may operable early stage non-small cell lung cancer (NSCLC) ay gumawa ng makabuluhang pag-unlad sa mga nakaraang taon, at ang diskarte sa paggamot na ito ay hindi lamang nagpapalawak ng kaligtasan ng mga pasyente, ngunit nagpapabuti din ng kalidad ng buhay, na nagbibigay ng isang epektibong suplemento sa tradisyonal na operasyon.

Depende sa kung kailan ibinibigay ang immunotherapy, mayroong tatlong pangunahing pattern ng immunotherapy sa paggamot ng mapapatakbong maagang yugto ng NSCLC:

1. Neoadjuvant immunotherapy lamang: Ang immunotherapy ay ginagawa bago ang operasyon upang mabawasan ang laki ng tumor at mabawasan ang panganib ng pag-ulit. Ang pag-aaral ng CheckMate 816 [1] ay nagpakita na ang immunotherapy na sinamahan ng chemotherapy ay makabuluhang nagpabuti ng event-free survival (EFS) sa neoadjuvant phase kumpara sa chemotherapy lamang. Bilang karagdagan, ang neoadjuvant immunotherapy ay maaari ring bawasan ang rate ng pag-ulit habang pinapabuti ang pathological complete response rate (pCR) ng mga pasyente, sa gayon ay binabawasan ang posibilidad ng postoperative recurrence.
2. Perioperative immunotherapy (neoadjuvant + adjuvant): Sa mode na ito, ang immunotherapy ay pinangangasiwaan bago at pagkatapos ng operasyon upang mapakinabangan ang antitumor effect nito at higit na maalis ang kaunting natitirang mga sugat pagkatapos ng operasyon. Ang pangunahing layunin ng modelo ng paggamot na ito ay upang mapabuti ang pangmatagalang kaligtasan ng buhay at mga rate ng pagpapagaling para sa mga pasyente ng tumor sa pamamagitan ng pagsasama-sama ng immunotherapy sa mga yugto ng neoadjuvant (pre-operative) at adjuvant (post-operative). Ang Keykeynote 671 ay isang kinatawan ng modelong ito [2]. Bilang ang tanging randomized controlled trial (RCT) na may positibong EFS at OS endpoints, sinuri nito ang bisa ng palizumab na sinamahan ng chemotherapy sa perioperatively resectable stage Ⅱ, ⅢA, at ⅢB (N2) NSCLC na mga pasyente. Kung ikukumpara sa chemotherapy lamang, ang pembrolizumab na sinamahan ng chemotherapy ay nagpalawak ng median na EFS ng 2.5 taon at binawasan ang panganib ng paglala ng sakit, pag-ulit, o kamatayan ng 41%; Ang KEYNOTE-671 din ang unang pag-aaral ng immunotherapy na nagpakita ng pangkalahatang benepisyo ng survival (OS) sa resectable na NSCLC, na may 28% na pagbawas sa panganib ng kamatayan (HR, 0.72), isang milestone sa neoadjuvant at adjuvant immunotherapy para sa mapapatakbo na maagang yugto ng NSCLC

3. Adjuvant immunotherapy lamang: Sa mode na ito, ang mga pasyente ay hindi nakatanggap ng paggamot sa droga bago ang operasyon, at ang mga immunodrug ay ginamit pagkatapos ng operasyon upang maiwasan ang pag-ulit ng mga natitirang tumor, na angkop para sa mga pasyente na may mataas na panganib sa pag-ulit. Sinuri ng pag-aaral ng IMpower010 ang pagiging epektibo ng postoperative adjuvant attilizumab kumpara sa pinakamainam na supportive therapy sa mga pasyente na may ganap na resected stage IB hanggang IIIA (AJCC 7th edition) NSCLC [3]. Ang mga resulta ay nagpakita na ang adjunct therapy na may attilizumab ay makabuluhang nagpatagal ng walang sakit na kaligtasan ng buhay (DFS) sa mga positibong pasyente ng PD-L1 sa yugto ⅱto ⅢA. Bilang karagdagan, sinuri ng pag-aaral ng KEYNOTE-091/PEARLS ang epekto ng pembrolizumab bilang adjunctive therapy sa ganap na resected na mga pasyente na may stage IB hanggang IIIA NSCLC [4]. Ang Pabolizumab ay makabuluhang pinahaba sa pangkalahatang populasyon (HR, 0.76), na may median DFS na 53.6 na buwan sa pangkat ng Pabolizumab at 42 na buwan sa pangkat ng placebo. Sa subgroup ng mga pasyente na may PD-L1 tumor proportion score (TPS) ≥50%, kahit na ang DFS ay pinahaba sa pangkat ng Pabolizumab, ang pagkakaiba sa pagitan ng dalawang grupo ay hindi makabuluhan sa istatistika dahil sa medyo maliit na laki ng sample, at mas mahabang pag-follow-up ay kinakailangan upang kumpirmahin.

Ayon sa kung ang immunotherapy ay pinagsama sa iba pang mga gamot o mga therapeutic na hakbang at ang kumbinasyon mode, ang programa ng neoadjuvant immunotherapy at adjuvant immunotherapy ay maaaring nahahati sa sumusunod na tatlong pangunahing mga mode:

1. Single immunotherapy: Kasama sa ganitong uri ng therapy ang mga pag-aaral tulad ng LCMC3 [5], IMpower010 [3], KEYNOTE-091/PEARLS [4], BR.31 [6], at ANVIL [7], na nailalarawan sa paggamit ng mga solong immunotherapy na gamot bilang (bagong) adjuvant therapy.
2. Kumbinasyon ng immunotherapy at chemotherapy: Kabilang sa mga naturang pag-aaral ang KEYNOTE-671 [2], CheckMate 77T [8], AEGEAN [9], RATIONALE-315 [10], Neotorch [11], at IMpower030 [12]. Tinitingnan ng mga pag-aaral na ito ang mga epekto ng pagsasama ng immunotherapy at chemotherapy sa perioperative period.
3. Kombinasyon ng immunotherapy sa iba pang mga mode ng paggamot: (1) Kombinasyon sa iba pang immunodrugs: Halimbawa, pinagsama ang cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4 (CTLA-4) sa NEOSTAR test [13], lymphocyte activation gene 3 (LAG-3) antibody ay pinagsama sa NEO-Predict4 at Tsulin cell immunoglobulin. pinagsama-sama ang mga istruktura sa pagsubok ng SKYSCRAPER 15 Ang mga pag-aaral tulad ng kumbinasyon ng TIGIT antibody [15] ay nagpahusay sa epektong anti-tumor sa pamamagitan ng kumbinasyon ng mga immune na gamot. (2) Pinagsama sa radiotherapy: halimbawa, ang duvaliumab na sinamahan ng stereotactic radiotherapy (SBRT) ay idinisenyo upang mapahusay ang therapeutic effect ng maagang NSCLC [16]; (3) Kombinasyon sa mga anti-angiogenic na gamot: Halimbawa, ang EAST ENERGY na pag-aaral [17] ay nag-explore ng synergistic na epekto ng ramumab na sinamahan ng immunotherapy. Ang paggalugad ng maraming mga mode ng immunotherapy ay nagpapakita na ang mekanismo ng aplikasyon ng immunotherapy sa perioperative period ay hindi pa rin lubos na nauunawaan. Bagama't ang immunotherapy lamang ay nagpakita ng mga positibong resulta sa perioperative na paggamot, sa pamamagitan ng pagsasama-sama ng chemotherapy, radiation therapy, antiangiogenic therapy, at iba pang immune checkpoint inhibitors tulad ng CTLA-4, LAG-3, at TIGIT, umaasa ang mga mananaliksik na higit pang mapahusay ang bisa ng immunotherapy.

Wala pa ring konklusyon sa pinakamainam na mode ng immunotherapy para sa mapapatakbong maagang NSCLC, lalo na kung ang perioperative immunotherapy kumpara sa neoadjuvant immunotherapy lamang, at kung ang karagdagang adjuvant immunotherapy ay maaaring magdala ng makabuluhang karagdagang mga epekto, mayroon pa ring kakulangan ng direktang paghahambing na mga resulta ng pagsubok.
Forde et al. gumamit ng exploratory propensity score weighted analysis upang gayahin ang epekto ng randomized na kinokontrol na mga pagsubok, at inayos ang baseline na demograpiko at mga katangian ng sakit sa iba't ibang populasyon ng pag-aaral upang mabawasan ang nakakalito na epekto ng mga salik na ito, na ginagawang mas maihahambing ang mga resulta ng CheckMate 816 [1] at CheckMate 77T [8]. Ang median na follow-up time ay 29.5 na buwan (CheckMate 816) at 33.3 na buwan (CheckMate 77T), ayon sa pagkakabanggit, na nagbibigay ng sapat na follow-up na oras upang obserbahan ang EFS at iba pang mga pangunahing hakbang sa pagiging epektibo.
Sa timbang na pagsusuri, ang HR ng EFS ay 0.61 (95% CI, 0.39 hanggang 0.97), na nagmumungkahi ng 39% na mas mababang panganib ng pag-ulit o kamatayan sa perioperative nabuliumab na pinagsamang chemotherapy group (CheckMate 77T mode) kumpara sa neoadjuvant nabuliumab na pinagsamang chemotherapy group (CheckMate 816). Ang perioperative nebuliuzumab plus chemotherapy group ay nagpakita ng katamtamang benepisyo sa lahat ng mga pasyente sa yugto ng baseline, at ang epekto ay mas malinaw sa mga pasyente na may mas mababa sa 1% na tumor PD-L1 expression (49% na pagbawas sa panganib ng pag-ulit o kamatayan). Bilang karagdagan, para sa mga pasyente na nabigong makamit ang pCR, ang perioperative nabuliumab na pinagsamang chemotherapy group ay nagpakita ng mas malaking benepisyo ng EFS (35% na pagbawas sa panganib ng pag-ulit o kamatayan) kaysa sa neoadjuvant nabuliumab na pinagsamang chemotherapy na grupo. Iminumungkahi ng mga resulta na ito na ang modelo ng perioperative immunotherapy ay mas kapaki-pakinabang kaysa sa neoadjuvant immunotherapy na modelo lamang, lalo na sa mga pasyente na may mababang expression ng PD-L1 at mga labi ng tumor pagkatapos ng paunang paggamot.
Gayunpaman, ang ilang hindi direktang paghahambing (tulad ng meta-analyses) ay nagpakita ng walang makabuluhang pagkakaiba sa kaligtasan ng buhay sa pagitan ng neoadjuvant immunotherapy at perioperative immunotherapy [18]. Ang isang meta-analysis batay sa indibidwal na data ng pasyente ay natagpuan na ang perioperative immunotherapy at neoadjuvant immunotherapy ay may magkatulad na mga resulta sa EFS sa parehong pCR at non-PCR subgroup sa mga pasyente na may operable early-stage NSCLC [19]. Bilang karagdagan, ang kontribusyon ng adjuvant immunotherapy phase, lalo na pagkatapos makamit ng mga pasyente ang pCR, ay nananatiling isang kontrobersyal na punto sa klinika.
Kamakailan, tinalakay ng US Food and Drug Administration (FDA) Oncology Drugs Advisory Committee ang isyung ito, na binibigyang-diin na ang partikular na papel ng adjuvant immunotherapy ay hindi pa rin malinaw [20]. Tinalakay na: (1) Mahirap tukuyin ang mga epekto ng bawat yugto ng paggamot: dahil ang perioperative program ay binubuo ng dalawang yugto, neoadjuvant at adjuvant, mahirap tukuyin ang indibidwal na kontribusyon ng bawat yugto sa pangkalahatang epekto, na nagpapahirap sa pagtukoy kung aling yugto ang mas kritikal, o kung ang parehong mga yugto ay kailangang isagawa nang sabay-sabay; (2) Ang posibilidad ng labis na paggamot: kung ang immunotherapy ay kasangkot sa parehong mga yugto ng paggamot, maaari itong maging sanhi ng mga pasyente na makatanggap ng labis na paggamot at mapataas ang panganib ng mga side effect; (3) Nadagdagang pasanin sa paggamot: Ang karagdagang paggamot sa bahagi ng pantulong na paggamot ay maaaring humantong sa mas mataas na pasanin sa paggamot para sa mga pasyente, lalo na kung walang katiyakan tungkol sa kontribusyon nito sa pangkalahatang bisa. Bilang tugon sa debate sa itaas, upang makagawa ng malinaw na konklusyon, kailangan ang mas mahigpit na idinisenyong randomized na mga kinokontrol na pagsubok para sa karagdagang pag-verify sa hinaharap.