balita

Ang chimeric antigen receptor (CAR) T cell therapy ay naging isang mahalagang paggamot para sa paulit-ulit o refractory hematological malignancies. Sa kasalukuyan, mayroong anim na produktong auto-CAR T na inaprubahan para sa merkado sa United States, habang mayroong apat na produktong CAR-T na nakalista sa China. Bilang karagdagan, ang iba't ibang mga autologous at allogeneic na produkto ng CAR-T ay nasa ilalim ng pag-unlad. Ang mga kumpanyang parmasyutiko na may mga susunod na henerasyong produkto na ito ay nagsisikap na pahusayin ang bisa at kaligtasan ng mga kasalukuyang therapy para sa mga hematological malignancies habang tina-target ang mga solidong tumor. Ang mga selulang CAR T ay binuo din upang gamutin ang mga di-malignant na sakit tulad ng mga autoimmune disease.

Mataas ang halaga ng CAR T (sa kasalukuyan, ang halaga ng CAR T/ CAR sa United States ay nasa pagitan ng 370,000 at 530,000 US dollars, at ang pinakamurang produkto ng CAR-T sa China ay 999,000 yuan/kotse). Higit pa rito, ang mataas na saklaw ng mga malubhang nakakalason na reaksyon (lalo na ang grade 3/4 immunoeffector cell-related neurotoxic syndrome [ICANS] at cytokine release syndrome [CRS]) ay naging isang malaking balakid para sa mga taong mababa - at nasa gitna ang kita upang makatanggap ng CAR T cell therapy.

Kamakailan lamang, ang Indian Institute of Technology Mumbai at Mumbai Tata Memorial Hospital sa pakikipagtulungan upang bumuo ng isang bagong humanized CD19 CAR T na produkto (NexCAR19), ang bisa nito ay katulad ng mga umiiral na produkto, ngunit mas mahusay na kaligtasan, ang pinakamahalaga ay ang gastos ay isang-ikasampu lamang ng mga katulad na produkto ng Estados Unidos.

Tulad ng apat sa anim na CAR T therapies na inaprubahan ng US Food and Drug Administration (FDA), target din ng NexCAR19 ang CD19. Gayunpaman, sa mga produktong inaprubahan ng komersyo sa United States, ang fragment ng antibody sa dulo ng CAR ay kadalasang nagmumula sa mga daga, na naglilimita sa pagtitiyaga nito dahil kinikilala ito ng immune system bilang dayuhan at kalaunan ay nililimitahan ito. Nagdaragdag ang NexCAR19 ng protina ng tao sa dulo ng antibody ng mouse.

Ipinakita ng mga pag-aaral sa laboratoryo na ang aktibidad ng antitumor ng "humanized" na Mga Kotse ay maihahambing sa mga kotse na nagmula sa murine, ngunit may mas mababang antas ng sapilitan na produksyon ng cytokine. Bilang resulta, ang mga pasyente ay may nabawasan na panganib na magkaroon ng malubhang CRS pagkatapos makatanggap ng CAR T therapy, na nangangahulugan na ang kaligtasan ay napabuti.

Upang mabawasan ang mga gastos, binuo, sinubukan at ginawa ng research team ng NexCAR19 ang produkto nang buo sa India, kung saan mas mura ang paggawa kaysa sa mga bansang may mataas na kita.
Upang ipasok ang CAR sa mga T cell, ang mga mananaliksik ay karaniwang gumagamit ng mga lentivirus, ngunit ang mga lentivirus ay mahal. Sa United States, ang pagbili ng sapat na lentiviral vectors para sa 50-tao na pagsubok ay maaaring nagkakahalaga ng $800,000. Ang mga siyentipiko sa kumpanya ng pagpapaunlad ng NexCAR19 ay lumikha mismo ng sasakyan sa paghahatid ng gene, na kapansin-pansing binabawasan ang mga gastos. Bilang karagdagan, ang pangkat ng pananaliksik sa India ay nakahanap ng mas murang paraan upang makagawa ng maramihang mga engineered na cell, na iniiwasan ang paggamit ng mga mamahaling automated na makina. Ang NexCAR19 ay kasalukuyang nagkakahalaga ng humigit-kumulang $48,000 bawat yunit, o ikasampu ng halaga ng US counterpart nito. Ayon sa pinuno ng kumpanya na bumuo ng NexCAR19, ang halaga ng produkto ay inaasahang mas mababawasan sa hinaharap.

Sa wakas, ang pinabuting kaligtasan ng paggamot na ito kumpara sa iba pang mga produkto na inaprubahan ng FDA ay nangangahulugan na ang karamihan sa mga pasyente ay hindi na kailangang gumaling sa intensive care unit pagkatapos matanggap ang paggamot, na higit na nakakabawas sa mga gastos para sa mga pasyente.

Si Hasmukh Jain, isang medikal na oncologist sa Tata Memorial Center sa Mumbai, ay nag-ulat ng pinagsamang pagsusuri ng data ng Phase 1 at Phase 2 na pagsubok ng NexCAR19 sa taunang pagpupulong ng American Society of Hematology (ASH) 2023.
Ang Phase 1 trial (n=10) ay isang single-center trial na idinisenyo upang subukan ang kaligtasan ng 1×107 hanggang 5×109 CAR T cell doses sa mga pasyenteng may relapsed/refractory diffuse large B-cell lymphoma (r/r DLBCL), transforming follicular lymphoma (tFL), at primary mediastinal large B-cell lymphoma (PMBCL). Ang Phase 2 trial (n=50) ay isang single-arm, multicenter na pag-aaral na nag-enroll ng mga pasyenteng ≥15 taong gulang na may r/r B-cell malignancies, kabilang ang agresibo at occult B-cell lymphomas at acute lymphoblastic leukemia. Ang mga pasyente ay binigyan ng NexCAR19 dalawang araw pagkatapos matanggap ang fludarabine plus cyclophosphamide. Ang target na dosis ay ≥5×107/kg CAR T cells. Ang pangunahing endpoint ay objective response rate (ORR), at ang pangalawang endpoint ay kasama ang tagal ng pagtugon, masamang kaganapan, progression-free survival (PFS), at overall survival (OS).
Isang kabuuan ng 47 mga pasyente ang ginagamot sa NexCAR19, 43 sa kanila ang nakatanggap ng target na dosis. Isang kabuuan ng 33/43 (78%) na mga pasyente ang nakakumpleto ng 28-araw na pagtatasa ng post-infusion. Ang ORR ay 70% (23/33), kung saan 58% (19/33) ang nakakuha ng kumpletong tugon (CR). Sa lymphoma cohort, ang ORR ay 71% (17/24) at ang CR ay 54% (13/24). Sa leukemia cohort, ang CR rate ay 66% (6/9, MRD-negatibo sa 5 kaso). Ang median na follow-up na oras para sa nasusuri na mga pasyente ay 57 araw (21 hanggang 453 araw). Sa 3 - at 12-buwan na pag-follow-up, lahat ng siyam na pasyente at tatlong-kapat ng mga pasyente ay nagpapanatili ng pagpapatawad.
Walang mga pagkamatay na nauugnay sa paggamot. Wala sa mga pasyente ang may anumang antas ng ICANS. 22/33 (66%) na mga pasyente ang bumuo ng CRS (61% grade 1/2 at 6% grade 3/4). Kapansin-pansin, walang CRS sa itaas ng grade 3 ang naroroon sa lymphoma cohort. Ang grade 3/4 cytopenia ay naroroon sa lahat ng mga kaso. Ang median na tagal ng neutropenia ay 7 araw. Sa araw na 28, ang grade 3/4 neutropenia ay na-obserbahan sa 11/33 mga pasyente (33%) at grade 3/4 thrombocytopenia ay na-obserbahan sa 7/33 mga pasyente (21%). 1 pasyente lamang (3%) ang nangangailangan ng pagpasok sa intensive care unit, 2 pasyente (6%) ang nangangailangan ng suporta sa vasopressor, 18 pasyente (55%) ang nakatanggap ng tolumab, na may median na 1 (1-4) at 5 pasyente (15%) ang nakatanggap ng glucocorticoids. Ang median na haba ng pananatili ay 8 araw (7-19 araw).
Ang komprehensibong pagsusuri ng data na ito ay nagpapakita na ang NexCAR19 ay may mahusay na pagiging epektibo at kaligtasan ng profile sa r/r B-cell malignancies. Wala itong ICANS, mas maikling tagal ng cytopenia, at mas mababang saklaw ng grade 3/4 CRS, na ginagawa itong isa sa pinakaligtas na produkto ng CD19 CAR T cell therapy. Nakakatulong ang gamot na mapabuti ang kadalian ng paggamit ng CAR T cell therapy sa iba't ibang sakit.
Sa ASH 2023, isa pang may-akda ang nag-ulat sa paggamit ng mga mapagkukunang medikal sa yugto 1/2 na pagsubok at ang mga gastos na nauugnay sa paggamot sa NexCAR19. Ang tinantyang gastos sa produksyon ng NexCAR19 sa 300 pasyente bawat taon sa isang regionally dispersed production model ay humigit-kumulang $15,000 bawat pasyente. Sa isang akademikong ospital, ang average na gastos ng klinikal na pamamahala (hanggang sa huling follow-up) bawat pasyente ay humigit-kumulang $4,400 (mga $4,000 para sa lymphoma at $5,565 para sa B-ALL). Mga 14 na porsyento lamang ng mga gastos na ito ay para sa mga pananatili sa ospital.