balita

Bagama't medyo bihira, ang kabuuang saklaw ng lysosomal storage ay humigit-kumulang 1 sa bawat 5,000 live na panganganak. Bilang karagdagan, sa halos 70 kilalang lysosomal storage disorder, 70% ay nakakaapekto sa central nervous system. Ang mga single-gene disorder na ito ay nagdudulot ng lysosomal dysfunction, na nagreresulta sa metabolic instability, dysregulation ng mammalian target protein ng rapamycin (mTOR, na karaniwang pumipigil sa pamamaga), may kapansanan sa autophagy, at nerve cell death. Maraming mga therapy na nagta-target sa pinagbabatayan na mga pathologic na mekanismo ng lysosomal storage disease ay naaprubahan o nasa ilalim ng pagbuo, kabilang ang enzyme replacement therapy, substrate reduction therapy, molecular chaperone therapy, gene therapy, gene editing, at neuroprotective therapy

Ang Niemann-pick disease type C ay isang lysosomal storage cellular cholesterol transport disorder na sanhi ng biallelic mutations sa alinman sa NPC1 (95%) o NPC2 (5%). Ang mga sintomas ng type C ng sakit na Niemann-Pick ay kinabibilangan ng mabilis, nakamamatay na neurological na pagbaba sa pagkabata, habang ang mga late juvenile, juvenile, at adult onset form ay kinabibilangan ng splenomegaly, supranuclear gaze paralysis at cerebellar ataxia, dysarticulationia, at progressive dementia.

Sa isyung ito ng journal, iniulat ng Bremova-Ertl et al ang mga resulta ng double-blind, placebo-controlled, crossover trial. Gumamit ang pagsubok ng potensyal na ahente ng neuroprotective, ang amino acid analogue na N-acetyl-L-leucine (NALL), upang gamutin ang uri ng sakit na Niemann-Pick C. Nag-recruit sila ng 60 symptomatic adolescent at adult na pasyente at ang mga resulta ay nagpakita ng makabuluhang pagpapabuti sa kabuuang marka (pangunahing endpoint) ng Ataxia Assessment at Rating Scale.

Ang mga klinikal na pagsubok ng N-acetyl-DL-leucine (Tanganil), isang racemic ng NALL at n-acetyl-D-leucine, ay tila higit na hinihimok ng karanasan: ang mekanismo ng pagkilos ay hindi malinaw na naipaliwanag. Ang N-acetyl-dl-leucine ay naaprubahan para sa paggamot ng talamak na vertigo mula noong 1950s; Iminumungkahi ng mga modelo ng hayop na gumagana ang gamot sa pamamagitan ng muling pagbabalanse ng overpolarization at depolarization ng medial vestibular neurons. Kasunod nito, Strupp et al. iniulat ang mga resulta ng isang panandaliang pag-aaral kung saan naobserbahan nila ang mga pagpapabuti sa mga sintomas sa 13 mga pasyente na may degenerative cerebellar ataxia ng iba't ibang etiologies, mga natuklasan na muling nag-init ng interes sa muling pagtingin sa gamot.

Ang mekanismo kung saan ang n-acetyl-DL-leucine ay nagpapabuti sa nerve function ay hindi pa malinaw, ngunit ang mga natuklasan sa dalawang modelo ng mouse, isa sa Niemann-Pick disease type C at ang isa pa sa GM2 ganglioside storage disorder Variant O (Sandhoff disease), isa pang neurodegenerative lysosomal disease, ay nag-udyok ng pansin na bumaling sa NALL. Sa partikular, ang kaligtasan ng Npc1-/- mice na ginagamot sa n-acetyl-DL-leucine o NALL (L-enantiomers) ay bumuti, habang ang kaligtasan ng mga daga na ginagamot sa n-acetyl-D-leucine (D-enantiomers) ay hindi, na nagmumungkahi na ang NALL ay ang aktibong anyo ng gamot. Sa isang katulad na pag-aaral ng GM2 ganglioside storage disorder variant O (Hexb-/-), ang n-acetyl-DL-leucine ay nagresulta sa isang katamtaman ngunit makabuluhang extension ng habang-buhay sa mga daga.

Upang galugarin ang mekanismo ng pagkilos ng n-acetyl-DL-leucine, sinisiyasat ng mga mananaliksik ang metabolic pathway ng leucine sa pamamagitan ng pagsukat ng mga metabolite sa mga cerebellar tissue ng mga mutant na hayop. Sa isang variant na modelo ng O ng GM2 ganglioside storage disorder, ang n-acetyl-DL-leucine ay nag-normalize ng glucose at glutamate metabolism, nagpapataas ng autophagy, at nagpapataas ng mga antas ng superoxide dismutase (isang aktibong oxygen scavger). Sa modelong C ng sakit na Niemann-Pick, ang mga pagbabago sa glucose at antioxidant metabolism at mga pagpapabuti sa mitochondrial energy metabolism ay naobserbahan. Bagaman ang L-leucine ay isang makapangyarihang mTOR activator, walang pagbabago sa antas o phosphorylation ng mTOR pagkatapos ng paggamot na may n-acetyl-DL-leucine o mga enantiomer nito sa alinmang modelo ng mouse.

Ang neuroprotective effect ng NALL ay na-obserbahan sa isang modelo ng mouse ng cortical impingement na sanhi ng pinsala sa utak. Kasama sa mga epektong ito ang pagpapababa ng mga neuroinflammatory marker, pagbabawas ng cortical cell death, at pagpapabuti ng autophagy flux. Pagkatapos ng paggamot sa NALL, naibalik ang motor at cognitive function ng mga nasugatang daga at nabawasan ang laki ng lesyon.

Ang nagpapasiklab na tugon ng central nervous system ay ang tanda ng karamihan sa mga neurodegenerative lysosomal storage disorder. Kung ang neuroinflammation ay maaaring mabawasan sa NALL na paggamot, ang mga klinikal na sintomas ng marami, kung hindi lahat, neurodegenerative lysosomal storage disorder ay maaaring mapabuti. Tulad ng ipinapakita ng pag-aaral na ito, ang NALL ay inaasahan din na magkaroon ng synergies sa iba pang mga therapies para sa lysosomal storage disease.

Maraming lysosomal storage disorder ang nauugnay din sa cerebellar ataxia. Ayon sa isang internasyonal na pag-aaral na kinasasangkutan ng mga bata at matatanda na may GM2 ganglioside storage disorder (Tay-Sachs disease at Sandhoff disease), nabawasan ang ataxia at napabuti ang fine motor coordination pagkatapos ng paggamot sa NALL. Gayunpaman, ang isang malaki, multicenter, double-blind, randomized, placebo-controlled na pagsubok ay nagpakita na ang n-acetyl-DL-leucine ay hindi klinikal na epektibo sa mga pasyente na may halo-halong (minana, hindi minana, at hindi maipaliwanag) na cerebellar ataxia. Iminumungkahi ng paghahanap na ito na ang pagiging epektibo ay maaari lamang maobserbahan sa mga pagsubok na kinasasangkutan ng mga pasyente na may minanang cerebellar ataxia at ang mga nauugnay na mekanismo ng pagkilos na nasuri. Bilang karagdagan, dahil binabawasan ng NALL ang neuroinflammation, na maaaring humantong sa traumatikong pinsala sa utak, maaaring isaalang-alang ang mga pagsubok ng NALL para sa paggamot ng traumatikong pinsala sa utak.