balita

Ang mixed hyperlipidemia ay nailalarawan sa pamamagitan ng mataas na antas ng plasma ng low-density lipoproteins (LDL) at triglyceride-rich lipoproteins, na humahantong sa mas mataas na panganib ng atherosclerotic cardiovascular disease sa populasyon ng pasyenteng ito.
Pinipigilan ng ANGPTL3 ang lipoprotein lipase at endosepiase, pati na rin ang liver uptake ng triglyceride-rich lipoproteins. Ang mga carrier ng ANGPTL3 na inactivated na variant ay may mas mababang antas ng triglycerides, LDL cholesterol, high-density lipoprotein (HDL) cholesterol, at non-HDL cholesterol, pati na rin ang mas mababang panganib ng atherosclerotic cardiovascular disease. Ang zodasiran ay isang maliit na nakakasagabal na RNA (RNAi) na gamot na nagta-target ng expression ng ANGPTL3 sa atay.

Ang mixed hyperlipidemia ay tumutukoy sa mataas na antas ng low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C) at triglyceride-rich lipoproteins. Ang triglyceride-rich lipoproteins (kabilang ang chylomicrons, very low density lipoproteins (VLDL), at residual cholesterol) ay may mahalagang papel sa pagbuo ng atherosclerotic disease. Walang epektibong paggamot para sa mixed hyperlipidemia.
Kilala ang Bates na nagpapababa ng mga antas ng triglyceride (TG), ngunit limitado ang pagbabawas. Kasabay nito, ang mga gamot na nagpapababa ng TG kabilang ang Bates (tulad ng eicosapentaenoic acetic acid, atbp.) ay walang makabuluhang epekto sa panganib ng sakit na atherosclerotic na dulot ng mataas na antas ng natitirang kolesterol. Bilang karagdagan, ang mga nakaraang pag-aaral sa mga pasyente na umiinom na ng mga statin ay nagpakita na ang kumbinasyon ng mga gamot na nagpapababa ng TG ay hindi binabawasan ang panganib ng mga cardiovascular na kaganapan. Ang mga salik na ito ay nagpapahirap sa paggamot ng mixed hyperlipidemia.
Kinokontrol ng ANGPTL3 (angiopoietin-like protein 3) ang metabolismo ng lipid at lipoprotein, kabilang ang TG at non-high-density lipoprotein cholesterol (HDL-C), sa pamamagitan ng reversibly inhibiting lipoprotein lipase, endosepiase, at low-density lipoprotein (LDL) receptor-dependent hepatic lipoprotein uptake. Napag-alaman na ang variant ng inactivation ng ANGPTL3 ay humahantong sa pagtaas ng aktibidad ng lipoprotein lipase at endosepiase, na humahantong naman sa mababang antas ng plasma lipoprotein sa karamihan ng mga kaso, Kabilang dito ang mga lipoprotein na mayaman sa triglyceride (ibig sabihin, Chylomicrons, natitirang kolesterol, VLDL, medium density lipoprotein [IDL]), HDL lipoproteins (sa kanilang mga lipoprotein), lipoprotein HDL, at lipoprotein HDL. mga bahagi. Ang mga taong heterozygous na nagdadala ng variant na ito ay may humigit-kumulang 40% na nabawasan ang panganib ng atherosclerotic disease, at walang nakitang masamang klinikal na phenotype. Ang ANGPTL3 ay ipinahayag sa atay, at ang mga gene silencing therapies na nagta-target sa mRNA nito, na kilala bilang small interfering RNA (siRNA) na gamot, ay isang magandang hybrid na paggamot para sa hyperlipidemia.
Noong Setyembre 12, 2024, ang New England Journal of Medicine (NEJM) ay naglathala ng isang ARCHES 2 na pag-aaral na nagpapatunay na ang siRNA na gamot na zodasiran ay makabuluhang nabawasan ang mga antas ng TG sa mga pasyente na may halo-halong hyperlipidemia [1]. Ang ARCHES-2 ay isang double-blind, placebo-controlled, dose-range exploration phase 2b trial. Sa kabuuan, 204 na pasyente na may halo-halong hyperlipidemia (mga antas ng fasting TG na 150-499 mg/dL, mga antas ng LDL-C na ³70 mg/dL o mga antas na hindi HDL-C na ³100 mg/dL) ang na-enroll. Sila ay nahahati sa zodasiran 50 mg group, 100 mg group, 200 mg group at placebo control group. Ang mga pasyente ay nakatanggap ng subcutaneous injection sa linggo 1 at 12, at nakatanggap ng follow-prophylaxis hanggang linggo 36.
Ang pangunahing endpoint ay ang porsyento ng pagbabago sa TG mula sa baseline hanggang linggo 24. Natuklasan ng pag-aaral na sa linggo 24, ang mga antas ng TG sa pangkat ng zodasiran ay makabuluhang nabawasan sa isang paraan na umaasa sa dosis (ang mga antas ng TG sa bawat pangkat ng dosis ay nabawasan ng 51, 57 at 63 na mga puntos ng porsyento, ayon sa pagkakabanggit, kumpara sa mga nasa pangkat ng placebo) (P<0.001 para sa lahat ng paghahambing). Bumaba din ang ANGPTL3 ng 54 percentage points, 70 percentage points at 74 percentage points, ayon sa pagkakasunod. Bumaba ng 29 percentage points, 29 percentage points, at 36 percentage points ang mga antas ng non-hdl-c ng 29 percentage points, 29 percentage points, at 36 percentage points, ang mga antas ng apolipoprotein B ay bumaba ng 19 percentage points, 15 percentage points, at 22 percentage points, at ang LDL-C level ay bumaba ng 16 percentage points, 14 percentage points, at 20 percentage points, ayon sa pagkakasunod-sunod. Sa linggo 24, zodasiran
Sa 88% ng mga pasyente sa 200 mg na grupo, ang pag-aayuno ng TG ay bumagsak sa normal na hanay.

Ang mga pulang arrow sa araw 1 at 12 ay nagpapahiwatig ng zodasiran o placebo administration.

Ang mga antas ng TG ng pag-aayuno ay bumaba sa normal sa ika-24 na linggo (150
mg/dL o mas kaunti)
Ang bawat haligi ay kumakatawan sa isang pasyente.

Napagmasdan din ng pag-aaral na ang zotasiran ay ligtas sa lahat ng mga grupo ng dosis, na may 2 pasyente lamang na huminto sa pag-aaral dahil sa mga salungat na kaganapan (1 sa pangkat ng placebo at 1 sa 100 mg na pangkat ng zotasiran). Ang lahat ng malubhang salungat na kaganapan sa pangkat ng zotasiran ay nakuhang muli sa pagtatapos ng pag-aaral, at mayroong isang pagkamatay sa pangkat ng placebo. Ang tanging masamang kaganapan na ikinababahala ay ang pagtaas ng HBA1c sa 200 mg zotasiran group kumpara sa placebo (mean na pagbabago mula sa baseline hanggang linggo 24 [± SD], 0.38±0.66% kumpara sa -0.03±0.88% sa mga pasyenteng may preexisting diabetes). Ang mga pasyenteng walang diabetes ay 0.12±0.19% kumpara sa -0.03±0.19%).
Sa partikular, halos lahat ng mga pasyente sa pag-aaral (96%) ay ginagamot ng mga statin (37% nito ay mga high-dose statin), 1% ay ginagamot ng isang proprotein-converting enzyme subtilysin 9 inhibitor (PCSK9i), at 21% ay ginagamot ng fibrates. Samakatuwid, ang pagdaragdag ng zodasiran batay sa kasalukuyang tradisyonal na regimen ng paggamot ay nakamit pa rin ang malaking epekto ng pagbaba ng lipid, na nagbibigay ng isang bagong regimen para sa paggamot ng halo-halong hyperlipidemia sa hinaharap.
Sa linggo 24, ang maximum na dosis ng 200 mg ng zotasiran sa pag-aaral ay nagbawas ng natitirang antas ng kolesterol ng 34.4 mg/dL kumpara sa placebo. Batay sa mga kasalukuyang modelo, ang pagbabawas na ito ay inaasahang makakabawas sa mga pangunahing cardiac adverse event ng 20 porsyento. Ang zodasiran ay may potensyal na magamit bilang isang monotherapy para sa lahat ng mga bahagi ng lipoprotein upang mabawasan ang panganib ng mga kaganapan sa cardiovascular sa mga pasyente. Ang karagdagang pananaliksik ay samakatuwid ay kinakailangan upang matukoy ang potensyal ng gamot na ito sa pagbabawas ng panganib ng atherosclerotic disease.
Ang Phase 2b, double-blind, randomized, placebo-controlled MUIR study, na inilathala nang sabay-sabay sa NEJM, ay gumamit ng isa pang siRNA na gamot, plozasiran, upang gamutin ang mixed hyperlipidemia [2]. Ang plozasiran ay idinisenyo upang bawasan ang pagpapahayag ng APOC3, ang gene encoding apolipoprotein C3 (APOC3), isang regulator ng metabolismo ng TG, sa atay, sa gayon ay binabawasan ang TG at natitirang mga antas ng kolesterol. Ang mga pagbawas sa TG at natitirang mga antas ng kolesterol na naobserbahan sa pag-aaral ay katulad ng mga natagpuan sa pag-aaral ng ARCHES-2. Samakatuwid, ito ay speculated na sa mga pasyente na may halo-halong hyperlipidemia, ang dalawang gamot ay may magkatulad na epekto sa pagbabawas ng antas ng triglyceride-rich lipoprotein at natitirang kolesterol.
Ang mga resulta ng dalawang pag-aaral ng siRNA ay nagpapakita na ito ay isang napaka-promising na klase ng mga gamot na magdadala ng mga bagong opsyon para sa paggamot ng halo-halong hyperlipidemia at pagbutihin ang mga resulta ng cardiovascular sa mga pasyente.