balita

Ang Cachexia ay isang sistematikong sakit na nailalarawan sa pagbaba ng timbang, pagkasayang ng kalamnan at adipose tissue, at sistematikong pamamaga. Ang cachexia ay isa sa mga pangunahing komplikasyon at sanhi ng pagkamatay ng mga pasyente ng cancer. Bilang karagdagan sa kanser, ang cachexia ay maaaring sanhi ng iba't ibang mga talamak, hindi nakamamatay na sakit, kabilang ang pagpalya ng puso, pagkabigo sa bato, talamak na nakahahawang sakit sa baga, mga sakit sa neurological, AIDS, at rheumatoid arthritis. Tinataya na ang saklaw ng cachexia sa mga pasyente ng kanser ay maaaring umabot sa 25% hanggang 70%, na seryosong nakakaapekto sa kalidad ng buhay (QOL) ng mga pasyente at nagpapalala sa toxicity na nauugnay sa paggamot.

Ang epektibong interbensyon ng cachexia ay may malaking kahalagahan para sa pagpapabuti ng kalidad ng buhay at pagbabala ng mga pasyente ng kanser. Gayunpaman, sa kabila ng ilang pag-unlad sa pag-aaral ng mga mekanismo ng pathophysiological ng cachexia, maraming mga gamot na binuo batay sa mga posibleng mekanismo ay bahagyang epektibo o hindi epektibo. Sa kasalukuyan ay walang epektibong paggamot na inaprubahan ng US Food and Drug Administration (FDA).

Mayroong maraming mga dahilan para sa pagkabigo ng mga klinikal na pagsubok sa cachexia, at ang pangunahing dahilan ay maaaring nakasalalay sa kakulangan ng masusing pag-unawa sa mekanismo at natural na kurso ng cachexia. Kamakailan, si Propesor Xiao Ruiping at ang researcher na si Hu Xinli mula sa College of Future Technology ng Peking University ay magkasamang naglathala ng isang artikulo sa Nature Metabolism, na nagpapakita ng mahalagang papel ng lactic-GPR81 pathway sa paglitaw ng cancer cachexia, na nagbibigay ng bagong ideya para sa paggamot ng cachexia. Binubuod namin ito sa pamamagitan ng pag-synthesize ng mga papel mula sa Nat Metab, Science, Nat Rev Clin Oncol at iba pang mga journal.

Ang pagbaba ng timbang ay kadalasang sanhi ng pagbawas sa paggamit ng pagkain at/o pagtaas ng paggasta sa enerhiya. Iminungkahi ng mga nakaraang pag-aaral na ang mga pagbabagong ito sa pisyolohikal sa cachexia na nauugnay sa tumor ay hinihimok ng ilang mga cytokine na itinago ng tumor microenvironment. Halimbawa, ang mga salik tulad ng growth differentiation factor 15 (GDF15), lipocalin-2 at insulin-like protein 3 (INSL3) ay maaaring makapigil sa pag-inom ng pagkain sa pamamagitan ng pag-binding sa appetite regulatory sites sa central nervous system, na humahantong sa anorexia sa mga pasyente. Ang IL-6, PTHrP, activin A at iba pang mga kadahilanan ay nagtutulak sa pagbaba ng timbang at pagkasayang ng tissue sa pamamagitan ng pag-activate ng catabolic pathway at pagtaas ng paggasta ng enerhiya. Sa kasalukuyan, ang pananaliksik sa mekanismo ng cachexia ay pangunahing nakatuon sa mga sikretong protinang ito, at kakaunti ang mga pag-aaral na may kinalaman sa kaugnayan sa pagitan ng mga metabolite ng tumor at cachexia. Si Propesor Xiao Ruiping at ang mananaliksik na si Hu Xinli ay gumawa ng bagong diskarte upang ipakita ang mahalagang mekanismo ng cachexia na nauugnay sa tumor mula sa pananaw ng mga metabolite ng tumor

Una, sinuri ng pangkat ni Propesor Xiao Ruiping ang libu-libong metabolite sa dugo ng mga malulusog na kontrol at modelo ng mga daga ng cachexia ng kanser sa baga, at nalaman na ang lactic acid ang pinakamahalagang nakataas na metabolite sa mga daga na may cachexia. Ang antas ng serum lactic acid ay tumaas sa paglaki ng tumor, at nagpakita ng isang malakas na ugnayan sa pagbabago ng timbang ng mga daga na nagdadala ng tumor. Ang mga sample ng serum na nakolekta mula sa mga pasyente ng kanser sa baga ay nagpapatunay na ang lactic acid ay gumaganap din ng isang mahalagang papel sa pag-unlad ng cachexia ng kanser sa tao.

Upang matukoy kung ang mataas na antas ng lactic acid ay nagdudulot ng cachexia, ang pangkat ng pananaliksik ay naghatid ng lactic acid sa dugo ng malusog na mga daga sa pamamagitan ng isang osmotic pump na itinanim sa ilalim ng balat, na artipisyal na nagpapataas ng mga antas ng serum lactic acid sa antas ng mga daga na may cachexia. Pagkatapos ng 2 linggo, ang mga daga ay nakabuo ng isang tipikal na phenotype ng cachexia, tulad ng pagbaba ng timbang, taba at pagkasayang ng tissue ng kalamnan. Iminumungkahi ng mga resultang ito na ang lactate-induced fat remodeling ay katulad ng na-induce ng cancer cells. Ang lactate ay hindi lamang isang katangian na metabolite ng cachexia ng cancer, kundi isang pangunahing tagapamagitan ng hypercatabolic phenotype na dulot ng cancer.

Susunod, natagpuan nila na ang pagtanggal ng lactate receptor GPR81 ay epektibo sa pagpapagaan ng tumor at serum lactate-induced cachexia manifestations nang hindi naaapektuhan ang mga antas ng serum lactate. Dahil ang GPR81 ay lubos na ipinahayag sa adipose tissue at mga pagbabago sa adipose tissue nang mas maaga kaysa sa skeletal muscle sa panahon ng pag-unlad ng cachexia, ang tiyak na knockout effect ng GPR81 sa mouse adipose tissue ay katulad ng systemic knockout, pagpapabuti ng tumor-induced weight loss at taba at skeletal muscle consumption. Iminumungkahi nito na ang GPR81 sa adipose tissue ay kinakailangan para sa pagbuo ng cancer cachexia na hinimok ng lactic acid.

Kinumpirma ng mga karagdagang pag-aaral na pagkatapos ng pagbubuklod sa GPR81, ang mga molekula ng lactic acid ay nagtutulak ng mataba na Browning, lipolysis at pagtaas ng systemic heat production sa pamamagitan ng Gβγ-RhoA/ROCK1-p38 signaling pathway, sa halip na ang classical na PKA pathway.

Sa kabila ng mga pangakong resulta sa pathogenesis ng cachexia na nauugnay sa cancer, ang mga natuklasang ito ay hindi pa naisalin sa mga epektibong paggamot, kaya kasalukuyang walang mga pamantayan sa paggamot para sa mga pasyenteng ito, ngunit ang ilang mga lipunan, tulad ng ESMO at ang European Society of Clinical Nutrition and Metabolism, ay nakabuo ng mga klinikal na alituntunin. Sa kasalukuyan, mahigpit na inirerekomenda ng mga internasyonal na alituntunin ang pagtataguyod ng metabolismo at pagbabawas ng catabolism sa pamamagitan ng mga diskarte tulad ng nutrisyon, ehersisyo at gamot.