balita

Ang trabaho ng paggawa ng bakuna ay madalas na inilarawan bilang walang pasasalamat. Sa mga salita ni Bill Foege, isa sa mga pinakadakilang doktor sa kalusugan ng publiko sa mundo, "Walang magpapasalamat sa iyo sa pagligtas sa kanila mula sa isang sakit na hindi nila alam na mayroon sila."

Ngunit pinagtatalunan ng mga doktor sa pampublikong kalusugan na ang return on investment ay napakataas dahil pinipigilan ng mga bakuna ang kamatayan at kapansanan, lalo na para sa mga bata. Kaya bakit hindi tayo gumawa ng mga bakuna para sa mas maraming sakit na maiiwasan sa bakuna? Ang dahilan ay ang mga bakuna ay dapat na mabisa at ligtas upang magamit ito sa mga malulusog na tao, na ginagawang mahaba at mahirap ang proseso ng pagbuo ng bakuna.

Bago ang 2020, ang average na oras mula sa unang paglilihi hanggang sa paglilisensya ng mga bakuna ay 10 hanggang 15 taon, na ang pinakamaikling panahon ay apat na taon (bakuna ng beke). Samakatuwid, ang pagbuo ng isang bakuna para sa COVID-19 sa loob ng 11 buwan ay isang pambihirang tagumpay, na ginawang posible ng mga taon ng pangunahing pananaliksik sa mga bagong platform ng bakuna, pinaka-kilalang mRNA. Kabilang sa mga ito, ang mga kontribusyon nina Drew Weissman at Dr. Katalin Kariko, mga tatanggap ng 2021 Lasker Clinical Medical Research Award, ay partikular na mahalaga.

Ang prinsipyo sa likod ng mga bakunang nucleic acid ay nakaugat sa sentral na batas ni Watson at Crick na ang DNA ay na-transcribe sa mRNA, at ang mRNA ay isinalin sa mga protina. Halos 30 taon na ang nakalilipas, ipinakita na ang pagpapasok ng DNA o mRNA sa isang cell o anumang buhay na organismo ay magpapahayag ng mga protina na tinutukoy ng mga pagkakasunud-sunod ng nucleic acid. Di-nagtagal pagkatapos noon, ang konsepto ng bakuna ng nucleic acid ay napatunayan matapos ang mga protina na ipinahayag ng exogenous DNA ay ipinakita upang mag-udyok ng isang proteksiyon na tugon sa immune. Gayunpaman, ang mga tunay na aplikasyon ng mga bakuna sa DNA ay limitado, sa simula ay dahil sa mga alalahanin sa kaligtasan na nauugnay sa pagsasama ng DNA sa genome ng tao, at nang maglaon ay dahil sa kahirapan ng pag-scale ng mahusay na paghahatid ng DNA sa nucleus.

Sa kaibahan, ang mRNA, bagama't madaling kapitan sa hydrolysis, ay lumilitaw na mas madaling manipulahin dahil ang mRNA ay gumagana sa loob ng cytoplasm at samakatuwid ay hindi kailangang maghatid ng mga nucleic acid sa nucleus. Ang mga dekada ng pangunahing pananaliksik nina Weissman at Kariko, sa una ay nasa sarili nilang lab at kalaunan pagkatapos ng paglilisensya sa dalawang kumpanya ng biotechnology (Moderna at BioNTech), ay humantong sa isang bakuna sa mRNA na naging isang katotohanan. Ano ang susi sa kanilang tagumpay?

Nalampasan nila ang ilang mga hadlang. Ang mRNA ay kinikilala ng mga likas na immune system pattern recognition receptors (FIG. 1), kabilang ang mga miyembro ng Toll-like receptor family (TLR3 at TLR7/8, na nakadarama ng double-stranded at single-stranded RNA, ayon sa pagkakabanggit) at ang retinoic acid ay nag-uudyok sa gene I protein (RIG-1) pathway, na nag-uudyok naman sa pamamaga at pagkamatay ng cell ng cygnition-1 (RIG-1). Kinikilala ang maikling double-stranded na RNA at ina-activate ang type I interferon, at sa gayon ay ina-activate ang adaptive immune system). Kaya, ang pag-inject ng mRNA sa mga hayop ay maaaring magdulot ng pagkabigla, na nagmumungkahi na ang dami ng mRNA na maaaring magamit sa mga tao ay maaaring limitado upang maiwasan ang hindi katanggap-tanggap na mga epekto.

Upang galugarin ang mga paraan upang mabawasan ang pamamaga, itinakda nina Weissman at Kariko na maunawaan ang paraan ng pagkilala ng mga receptor ng pattern sa pagkilala sa pagitan ng RNA na nagmula sa pathogen at kanilang sariling RNA. Napansin nila na maraming intracellular Rnas, tulad ng rich ribosomal Rnas, ay lubos na binago at ispekulasyon na ang mga pagbabagong ito ay nagpapahintulot sa kanilang sariling Rnas na makatakas sa immune recognition.

Isang mahalagang tagumpay ang dumating nang ipakita nina Weissman at Kariko na ang pagbabago ng mRNA gamit ang pseudouridine sa halip na ouridine ay nagpababa ng immune activation habang pinapanatili ang kakayahang mag-encode ng mga protina. Ang pagbabagong ito ay nagpapataas ng produksyon ng protina, hanggang sa 1,000 beses kaysa sa hindi nabagong mRNA, dahil ang binagong mRNA ay tumatakas sa pagkilala sa pamamagitan ng protina kinase R (isang sensor na kumikilala sa RNA at pagkatapos ay nagpo-phosphorylate at nag-a-activate ng translation initiation factor na eIF-2α, at sa gayon ay isinasara ang pagsasalin ng protina). Ang pseudouridine modified mRNA ay ang backbone ng mga lisensyadong mRNA vaccine na binuo ng Moderna at Pfizer-Biontech.

Ang huling tagumpay ay upang matukoy ang pinakamahusay na paraan upang maipakete ang mRNA nang walang hydrolysis at ang pinakamahusay na paraan upang maihatid ito sa cytoplasm. Maramihang mRNA formulations ay nasubok sa iba't ibang mga bakuna laban sa iba pang mga virus. Noong 2017, ipinakita ng klinikal na ebidensya mula sa mga naturang pagsubok na ang encapsulation at paghahatid ng mga bakunang mRNA na may lipid nanoparticle ay nagpahusay ng immunogenicity habang pinapanatili ang isang napapamahalaang profile sa kaligtasan.

Ang pagsuporta sa mga pag-aaral sa mga hayop ay nagpakita na ang mga lipid nanoparticle ay nagta-target ng mga antigen-presenting cells sa pag-draining ng mga lymph node at tinutulungan ang pagtugon sa pamamagitan ng pag-udyok sa pag-activate ng mga partikular na uri ng follicular CD4 helper T cells. Ang mga T cell na ito ay maaaring magpataas ng produksyon ng antibody, ang bilang ng mga pangmatagalang selula ng plasma at ang antas ng mature na B cell na tugon. Ang dalawang kasalukuyang lisensyadong bakuna sa COVID-19 mRNA ay parehong gumagamit ng mga lipid nanoparticle formulation.

Sa kabutihang palad, ang mga pagsulong na ito sa pangunahing pananaliksik ay ginawa bago ang pandemya, na nagpapahintulot sa mga kumpanya ng parmasyutiko na bumuo sa kanilang tagumpay. Ang mga bakunang mRNA ay ligtas, mabisa at ginawa nang maramihan. Mahigit 1 bilyong dosis ng bakunang mRNA ang naibigay, at ang pagpapalaki ng produksyon sa 2-4 bilyong dosis sa 2021 at 2022 ay magiging kritikal sa pandaigdigang paglaban sa COVID-19. Sa kasamaang palad, may mga makabuluhang hindi pagkakapantay-pantay sa pag-access sa mga tool na ito na nagliligtas ng buhay, na may mga bakunang mRNA na kasalukuyang ibinibigay sa karamihan sa mga bansang may mataas na kita; At hanggang sa maabot ng produksyon ng bakuna ang pinakamataas nito, magpapatuloy ang hindi pagkakapantay-pantay.

Sa mas malawak na paraan, ang mRNA ay nangangako ng isang bagong bukang-liwayway sa larangan ng pagbabakuna, na nagbibigay sa atin ng pagkakataong maiwasan ang iba pang mga nakakahawang sakit, tulad ng pagpapabuti ng mga bakuna laban sa trangkaso, at pagbuo ng mga bakuna para sa mga sakit tulad ng malaria, HIV, at tuberculosis na pumapatay ng malaking bilang ng mga pasyente at medyo hindi epektibo sa mga karaniwang pamamaraan. Ang mga sakit tulad ng cancer, na dati ay itinuturing na mahirap harapin dahil sa mababang posibilidad ng pagbuo ng bakuna at ang pangangailangan para sa mga personalized na bakuna, ay maaari na ngayong isaalang-alang para sa pagbuo ng mga bakuna. Ang mRNA ay hindi lamang tungkol sa mga bakuna. Ang bilyun-bilyong dosis ng mRNA na na-inject namin sa mga pasyente hanggang ngayon ay napatunayan ang kanilang kaligtasan, na nagbibigay ng daan para sa iba pang mga RNA therapies tulad ng pagpapalit ng protina, RNA interference, at CRISPR-Cas (regular na cluster ng interspaced short palindromic repeats at nauugnay na Cas endonucrenases) na pag-edit ng gene. Ang RNA revolution ay nagsimula pa lamang.

Ang mga nakamit na siyentipiko nina Weissman at Kariko ay nagligtas ng milyun-milyong buhay, at ang paglalakbay sa karera ni Kariko ay gumagalaw, hindi dahil ito ay natatangi, ngunit dahil ito ay pangkalahatan. Isang karaniwang tao mula sa isang bansa sa Silangang Europa, lumipat siya sa Estados Unidos upang ituloy ang kanyang mga pangarap na pang-agham, para lamang makipagpunyagi sa sistema ng panunungkulan ng US, mga taon ng walang katiyakang pagpopondo sa pananaliksik, at isang demotion. Pumayag pa siya na kunin ang suweldo upang mapanatiling tumatakbo ang lab at ipagpatuloy ang kanyang pananaliksik. Ang pang-agham na paglalakbay ni Kariko ay naging mahirap, isa na pamilyar sa maraming kababaihan, imigrante at minorya na nagtatrabaho sa akademya. Kung ikaw ay naging mapalad na makilala si Dr. Kariko, isinasama niya ang kahulugan ng pagpapakumbaba; Maaaring ang hirap ng nakaraan niya ang nagpapanatili sa kanya ng grounded.

Ang pagsusumikap at mahusay na mga tagumpay ng Weissman at Kariko ay kumakatawan sa bawat aspeto ng prosesong pang-agham. Walang hakbang, walang milya. Ang kanilang trabaho ay mahaba at mahirap, na nangangailangan ng tiyaga, karunungan at pangitain. Bagama't hindi natin dapat kalimutan na maraming tao sa buong mundo ang walang access sa mga bakuna, ang mga mapalad nating mabakunahan laban sa COVID-19 ay nagpapasalamat sa mga proteksiyon na benepisyo ng mga bakuna. Binabati kita sa dalawang pangunahing siyentipiko na ang namumukod-tanging trabaho ay nagpatupad ng mga bakuna sa mRNA. Kasama ko ang marami pang iba sa pagpapahayag ng aking walang katapusang pasasalamat sa kanila.