balita

Sa pananaliksik sa oncology, ang mga compound outcome measures, gaya ng progression-free survival (PFS) at disease-free survival (DFS), ay lalong pinapalitan ang tradisyonal na endpoints ng overall survival (OS) at naging pangunahing trial basis para sa pag-apruba ng gamot ng US Food and Drug Administration (FDA) at ng European Medicines Agency (EMA). Pinapabuti ng mga hakbang na ito ang kahusayan sa klinikal na pagsubok at binabawasan ang mga gastos sa pamamagitan ng pagsasama-sama ng maraming kaganapan (hal., paglaki ng tumor, bagong sakit, kamatayan, atbp.) sa isang endpoint ng oras-sa-kaganapan, ngunit lumilikha din sila ng mga problema.

Mga pagbabago sa mga endpoint ng mga klinikal na pagsubok sa antitumor

Noong 1970s, gumamit ang FDA ng objective response rate (ORR) kapag nag-aapruba ng mga gamot sa cancer. Noong 1980s lang nakilala ng Oncology Drugs Advisory Committee (ODAC) at ng FDA na ang mga pagpapabuti sa kaligtasan, kalidad ng buhay, pisikal na paggana, at mga sintomas na nauugnay sa tumor ay hindi pare-pareho sa mga ugnayan ng ORR. Sa mga klinikal na pagsubok sa oncology, ang OS ay isang mas mahusay na klinikal na endpoint para sa pagsukat ng direktang klinikal na benepisyo. Gayunpaman, ang ORR ay nananatiling isang pangkaraniwang alternatibong klinikal na pagtatapos kapag isinasaalang-alang ang pinabilis na pag-apruba ng mga gamot sa kanser. Sa mga pagsubok na nag-iisang braso sa mga pasyenteng may mga refractory tumor, ang ORR ay partikular ding isinasaalang-alang bilang pangunahing klinikal na endpoint.

Sa pagitan ng 1990 at 1999, 30 porsiyento ng mga pagsubok sa gamot sa kanser na inaprubahan ng FDA ang gumamit ng OS bilang pangunahing klinikal na endpoint. Habang umuunlad ang mga naka-target na therapy, ang mga pangunahing klinikal na endpoint na ginamit upang suriin ang mga gamot na anti-cancer ay nagbago din. Sa pagitan ng 2006 at 2011, ang bilang na iyon ay bumaba sa 14.5 porsiyento. Habang bumababa ang bilang ng mga klinikal na pagsubok na may OS bilang pangunahing endpoint, naging mas madalas ang paggamit ng mga pinagsama-samang endpoint gaya ng PFS at DFS. Ang pagpopondo at mga hadlang sa oras ang nagtutulak sa pagbabagong ito, dahil nangangailangan ang OS ng mas mahabang pagsubok at mas maraming pasyente kaysa sa PFS at DFS. Sa pagitan ng 2010 at 2020, 42% ng randomized controlled trials (RCTS) sa oncology ang may PFS bilang kanilang pangunahing endpoint. 67% ng mga anti-tumor na gamot na inaprubahan ng FDA sa pagitan ng 2008 at 2012 ay batay sa mga alternatibong endpoint, 31% nito ay batay sa PFS o DFS. Kinikilala na ngayon ng FDA ang mga klinikal na benepisyo ng DFS at PFS at pinapayagan ang mga ito na gamitin bilang pangunahing mga endpoint sa mga pagsubok na humihingi ng pag-apruba sa regulasyon. Inihayag din ng FDA na ang PFS at iba pang mga alternatibong endpoint ay maaaring gamitin upang mapabilis ang pag-apruba ng mga gamot para sa malubha o nakamamatay na mga sakit.

Ang mga endpoint ay mag-evolve hindi lamang habang ang mga bagong therapy ay binuo, ngunit pati na rin habang ang imaging at mga pamamaraan ng pagsubok sa laboratoryo ay bumubuti. Ito ay pinatunayan ng pagpapalit ng pamantayan ng World Health Organization (WHO) sa pamantayan ng RECIST para sa Assessment of Efficacy in Solid Tumor (RECIST). Habang natututo ang mga clinician ng higit pa tungkol sa mga tumor, ang mga pasyenteng minsang itinuturing na stable ay maaaring matagpuang may micrometastases sa hinaharap. Sa hinaharap, maaaring hindi na mailapat ang ilang endpoint, at maaaring lumabas ang mga bagong endpoint upang ligtas na mapabilis ang pag-apruba ng gamot. Ang pagtaas ng immunotherapy, halimbawa, ay humantong sa pagbuo ng mga bagong alituntunin sa pagsusuri tulad ng irRECIST at iRECIST.

Pangkalahatang-ideya ng pinagsama-samang punto ng pagtatapos

Ang mga composite na endpoint ay malawakang ginagamit sa mga klinikal na pag-aaral, lalo na sa oncology at cardiology. Ang mga pinagsama-samang endpoint ay nagpapahusay sa istatistikal na kapangyarihan sa pamamagitan ng pagtaas ng bilang ng mga kaganapan, pagbabawas ng kinakailangang laki ng sample, oras ng pag-follow-up, at pagpopondo.
Ang pinakamalawak na ginagamit na composite endpoint sa cardiology ay ang major adverse cardiovascular events (MACE). Sa oncology, ang PFS at DFS ay kadalasang ginagamit bilang mga proxy para sa pangkalahatang kaligtasan (OS). Ang PFS ay tinukoy bilang ang oras mula sa randomization hanggang sa paglala ng sakit o kamatayan. Ang solidong pag-unlad ng tumor ay karaniwang tinutukoy ayon sa RECIST 1.1 na mga alituntunin, kabilang ang pagkakaroon ng mga bagong sugat at ang paglaki ng mga target na sugat. Ang event-free survival (EFS), DFS, at relapse-free survival (RFS) ay mga karaniwang composite endpoints din. Ginagamit ang EFS sa mga pagsubok ng neoadjuvant therapy, at ang DFS ay ginagamit sa mga klinikal na pag-aaral ng adjuvant therapy.

Iba't ibang epekto sa iba't ibang mga therapies sa compound endpoints

Ang pag-uulat lamang ng mga compound na kinalabasan ay maaari ding humantong sa pag-aakalang nalalapat ang epekto ng paggamot sa bawat bahaging kaganapan, na hindi naman totoo. Ang isang mahalagang palagay sa paggamit ng mga pinagsama-samang endpoint ay ang paggamot ay babaguhin ang mga bahagi sa katulad na paraan. Gayunpaman, ang mga epekto ng antitumor therapy sa mga variable tulad ng pangunahing paglaki ng tumor, metastasis, at dami ng namamatay kung minsan ay napupunta sa kabaligtaran na direksyon. Halimbawa, ang isang lubhang nakakalason na gamot ay maaaring mabawasan ang pagkalat ng tumor ngunit dagdagan ang dami ng namamatay. Ito ang kaso sa BELLINI trial ng mga pasyente na may relapsed/refractory multiple myeloma, kung saan bumuti ang PFS ngunit mas mababa ang OS dahil sa mas mataas na rate ng impeksyon na nauugnay sa paggamot.

Bilang karagdagan, mayroong preclinical na data na nagmumungkahi na ang paggamit ng chemotherapy upang paliitin ang pangunahing tumor ay nagpapabilis sa malayong pagkalat sa ilang mga kaso dahil pinipili ng chemotherapy ang mga stem cell na mas malamang na mag-trigger ng metastasis. Ang hypothesis ng direksyon ay malamang na hindi gagana kapag may malaking bilang ng mga kaganapan sa pinagsama-samang endpoint, tulad ng kaso sa ilang mga kahulugan ng PFS, EFS, at DFS. Halimbawa, ang mga allogeneic hematopoietic stem cell transplantation therapy na pagsubok ay kadalasang gumagamit ng composite endpoint na kinabibilangan ng kamatayan, pag-ulit ng cancer, at graft-versus-host disease (GVHD), na kilala bilang GVHD free RFS (GRFS). Ang mga therapy na nagpapababa sa saklaw ng GVHD ay maaaring tumaas ang rate ng pag-ulit ng cancer, at kabaliktaran. Sa kasong ito, ang GVHD at mga rate ng relapse ay dapat na pag-aralan nang hiwalay upang tumpak na masukat ang ratio ng risk-benefit ng paggamot.

Ang regular na pag-uulat ng iba't ibang mga rate ng kaganapan para sa mga kumplikadong resulta ay nagsisiguro na ang mga epekto ng paggamot sa bawat bahagi ay nasa parehong direksyon; Anumang "qualitative heterogeneity" (ibig sabihin, mga pagkakaiba sa directionality) ay humahantong sa hindi epektibong paggamit ng composite endpoints.

Inirerekomenda ng EMA ang "indibidwal na pagsusuri ng mga indibidwal na uri ng kaganapan gamit ang mapaglarawang mga talahanayan ng buod at, kung naaangkop, mapagkumpitensyang pagsusuri sa panganib upang tuklasin ang epekto ng paggamot sa bawat kaganapan." Gayunpaman, dahil sa hindi sapat na istatistikal na kapangyarihan ng maraming pag-aaral, ang mga makabuluhang pagkakaiba sa mga kaganapan sa bahagi sa pinagsama-samang mga kinalabasan ay hindi matukoy.

Kakulangan ng transparency sa pag-uulat ng pinagsama-samang mga kaganapan sa endpoint

Sa mga pagsubok sa cardiology, karaniwang kasanayan na ibigay ang saklaw ng bawat component event (tulad ng stroke, myocardial infarction, ospital, at kamatayan) kasama ang MACE composite endpoint. Gayunpaman, para sa PFS at iba pang pinagsama-samang mga endpoint sa mga klinikal na pagsubok sa oncology, hindi nalalapat ang pamantayang ito. Nalaman ng pagsusuri sa 10 kamakailang pag-aaral na inilathala sa limang nangungunang oncology journal na gumamit ng PFS bilang endpoint na tatlo (6%) lamang ang nag-ulat ng mga pagkamatay at mga kaganapan ng paglala ng sakit; Isang pag-aaral lamang ang nakikilala sa pagitan ng lokal na pag-unlad at malayong metastasis. Bilang karagdagan, ang isang pag-aaral ay nakikilala sa pagitan ng lokal at malayong pag-unlad, ngunit hindi nagbigay ng bilang ng mga pagkamatay bago umunlad ang sakit.

Ang mga dahilan para sa mga pagkakaiba sa mga pamantayan sa pag-uulat para sa pinagsama-samang mga endpoint sa cardiology at oncology ay hindi malinaw. Ang isang posibilidad ay ang mga pinagsama-samang endpoint tulad ng PFS at DFS ay mga tagapagpahiwatig ng pagiging epektibo. Ang MACE ay nagmula sa mga resulta ng kaligtasan at unang ginamit sa pag-aaral ng mga komplikasyon ng percutaneous coronary intervention. Ang mga ahensya ng regulasyon ay may matataas na pamantayan para sa pag-uulat ng mga resulta ng kaligtasan, kaya may pangangailangan para sa detalyadong dokumentasyon ng mga salungat na kaganapan sa mga klinikal na pagsubok. Noong malawakang ginamit ang MACE bilang isang endpoint ng efficacy, maaaring naging karaniwang kasanayan na ang pagbibigay ng dami ng bawat kaganapan. Ang isa pang dahilan para sa iba't ibang pamantayan sa pag-uulat ay ang PFS ay itinuturing na isang koleksyon ng mga katulad na kaganapan, habang ang MACE ay itinuturing na isang koleksyon ng mga natatanging kaganapan (hal., stroke vs. myocardial infarction). Gayunpaman, ang pangunahing paglaki ng tumor at malayong metastases ay makabuluhang naiiba, lalo na sa mga tuntunin ng klinikal na epekto. Ang lahat ng mga paliwanag na ito ay haka-haka, ngunit malinaw na wala sa mga ito ang nagbibigay-katwiran sa isang hindi kumpletong ulat. Para sa mga pagsubok sa oncology na gumagamit ng mga composite na endpoint, lalo na kapag ang composite na endpoint ay ang pangunahing endpoint o ginagamit para sa mga layunin ng regulasyon, at kapag ang composite na endpoint ay naroroon bilang pangalawang endpoint, ang transparent na bahagi ng pag-uulat ng kaganapan ay dapat na maging karaniwan.